臨床資料

病人，男，88歲，因“發現右肺上葉結節4年余，右肺下葉腫物10余天” 于 2022-05-06在我科就診。 病人2016年體檢發現右肺上葉結節，未進一步診治。2022-04-23 查胸部 CT（圖1A）發現右肺上葉不規則團片影，右肺下葉6.5cｍ×7.0 cｍ 不規則腫物，縱隔及右肺門腫大淋巴結，右側胸水。 腹部超聲及顱腦 MRI 未見占位。 腫瘤標記物示：胃泌素釋放肽前體（ PRO-GRP）為 5000pg ／ｍL，神經元烯醇化酶 （ NSE） 為 2３ｎg /ｍL。 血常規、肝功能檢查未見明顯異常，腎功能檢查：肌酐為 103.51 umol/ L，根據 CＫD-EPI 公式計算腎小球濾過率為37.13ｍL／（min.1.73ｍ2）。 入院行右肺下葉肺穿刺活檢，病理（ 圖 2）：小細胞癌；免疫組化：CＫ（AE1 / AE３）（＋），CgA（＋），CD５６（＋），Syｎ（ ＋），Ｋｉ６７（MIB-1）（約 ７０%＋），TTF-1（＋），P４０（-），P５３（ ＋），Rb（-）。 既往高血壓、2 型糖尿病、冠心病、慢性腎衰竭等病史。 無吸煙史。 美國東部腫瘤協作組 （ECOG） 體力狀況（ PS） 評分：2 分。 初步診斷：SCLC 廣泛期，縱隔淋巴結轉移，右肺門淋巴結轉移，右側胸水。

圖 1 胸部 CT

圖 2  A：腫瘤細胞呈片巢狀排列，細胞擁擠，細胞核深染，胞漿少，核仁不清，核分裂像多見（蘇木精-伊紅染色）；B：神經內分泌標志物 Syｎ 呈彌漫表達（免疫組化染色）

治療經過

考慮病人88歲同時合并慢性腎衰竭等基礎疾病，無法耐受含鉑雙藥化療，經多學科討論及與家屬商議后予單藥依托泊苷姑息化療：依托泊苷 80ｍg 第1-3天，療程 21 d。 期間復查右肺下葉腫塊減小，直徑約5.2 cｍ（圖 1B），PRO-GRP、NSE 水平較前下降，最佳療效為穩定（SD），骨髓抑制貧血 1 級，耐受可，完成6個周期治療。 2022-11-10 復查胸部 CT（圖 1C）示右肺下葉腫物較前增大，PRO-GRP、NSE 水平較前上升。病情進展，一線無進展生存期（PFS） 為 6個月。 考慮SCLC 進展較快、依托泊苷耐藥、其他化療藥不耐受，于 2022-11-12 選擇二線免疫治療：度伐利尤單抗 1000 mg 第 1 天，療程 21 d。 2 個周期后復查胸部 CT（2022-12-15）（圖 1D）示右肺下葉腫塊明顯減小，較大斷面平均直徑約為 4 cｍ，右側胸水較前減少。 PRO-GRP 為104 pg / ｍL，NSE 為 10 ｎg /ｍL。 療效評估為 PR，骨髓抑制貧血 1 級，耐受可。 2023年 2 月外院復查病情平穩，2023 年 ４ 月出現乏力、下肢行走困難，臥床狀態同時合并肺部感染，于外院維持治療，2023-05-23 因呼吸衰竭去世，OS 達 13 個月。

討論

免疫聯合化療改善SCLC生存

SCLC 廣泛期的治療以依托泊苷聯合化療為主，卻易復發耐藥，預后極差，2 年生存率低于５%。 近年來，免疫檢查點抑制劑治療在 SCLC 中取得突破，IMpoｗer 133 研究顯示，無論 PD-L1 或腫瘤突變負荷（TMB） 表達水平如何，SCLC 均可從免疫治療中獲益，PD-L1 抑制劑 阿替利珠單抗聯合化療比單純化療可延長2個月OS 和0.9個月 PFS，同時不增加不良事件的發生率。 一項研究納入了186例 PS為 ０～1 分的老年 SCLC（≥６５歲）病人，結果顯示免疫治療聯合化療比單純化療延長了4.8個月OS，提示免疫治療在老年 SCLC 病人中生存獲益率較高。 CASPINA 研究也顯示度伐利尤單抗聯合化療比單純化療增加了3個月 OS。 一項研究年齡與免疫治療相關毒性的數據顯示，≥65歲病人相對＜65歲病人受到免疫相關毒性而停止治療的比例較少（7.4%比10.1%，Ｐ=0.006）。 然而目前大多數有關 SCLC 的臨床試驗都是招募70歲以下一般狀況較好的病人，對于高齡（＞80歲）尤其是超高齡（ ＞85歲）SCLC 的研究數據較為缺乏，對于合并慢性腎衰竭的超高齡 SCLC病人免疫治療數據更缺乏。

超高齡患者免疫治療獲益

本例病人既往右肺上葉結節未處理，而右肺下葉腫物進展極快且病理為 SCLC，惡性程度極高。 病人一般狀況可，若不積極治療，生存時間較短，采用一線化療、二線免疫治療方案可延長生存時間。 關于免疫治療已有報道免疫相關腎炎、免疫相關心肌炎等具有致死風險的不良反應。 本例雖未出現免疫相關不良反應，但后續治療中考慮病人已 89歲，再次行免疫治療帶來的致死風險與獲得的生存獲益不匹配，故未再繼續行免疫治療，而對于超高齡人群免疫治療的最佳停藥時機仍缺乏數據支持。

本例為88歲廣泛期 SCLC 合并慢性腎衰竭病人，在一線化療耐藥后采用 2 個周期 PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗治療，未見明顯不良反應，腎功能略有好轉，療效可達 PR 且 OS 達 1３ 個月。 提示免疫治療比傳統化療方案可增加高齡 SCLC 病人的生存時間且腎毒性較小，為高齡尤其超高齡廣泛期 SCLC 治療提供一定的參考。

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