病例資料

患者，女，52歲，2016-11-16因“體檢發現右肺占位5天”入院。當地醫院胸部CT示：右肺中葉內側段類圓形軟組織密度影為2.6cmx2.4cm，氣管隆嵴前結節影，直徑約為0.65cm，提示：①右肺中葉結節，建議增強；②左肺舌段陳舊性病灶；③縱隔淋巴結增大；④肝左葉囊性病灶。2016-11-17本院胸部增強CT示（圖1）：右中肺可見一大小約為2.5cmx2.1cm的不規則結節影，增強掃描呈不均勻強化，邊緣分葉、索條及胸膜牽拉?？v隔4R組增大淋巴結。影像診斷：①右中肺結節，考慮惡性腫瘤；②右肺胸膜下類小結節，考慮良性，建議隔期復查；③縱隔增大淋巴結；④肝小囊腫，膽囊結石；⑤腹膜后散在小淋巴結。2016-11-18支氣管及顱腦MRI未見異常。2016-11-20右肺穿刺活檢，病理提示：腺癌。

圖1 2016-11-17胸部增強CT

初步診斷：右肺中葉腺癌，周圍型，cTlbN2M0，IIIA期（AJCC第七版，2009）。

第一次MDT討論與治療情況

討論情況

影像科：右中肺可見一大小約為2.5cmx2.1cm的不規則結節影，內密度欠均，增強掃描呈輕中度不均勻強化，邊緣可見分葉、毛刺及胸膜牽拉，局部見血管集束征，邊界清晰可辨?？v隔4R組可見增大淋巴結，直徑約為1cm，雖然淋巴結的短徑小于1cm，但形態偏飽滿，增強后結節呈中等度均勻，結合肺內實性病灶，提示有轉移風險。影像分期，T1N2aMx。

胸外科：診斷為右中肺腺癌，縱隔4R組淋巴結轉移，屬于N2-IIIA期。根據NCCN指南，對于IIIA期患者，首先推薦根治性同步放化療，或者誘導化療后再進行根治性手術或放療。但N2淋巴結陽性分多種情況。Robinson分類將N2淋巴結陽性分為四種情況：IIIA1為術前和術中未發現，而術后病理確診為N2；IIIA2為術中發現N2，但淋巴結轉移為單組；IIIA3為術前分期檢查為N2，有單組或多組轉移，但轉移的淋巴結無固定，潛在可完整切除；IIIA4為N2呈巨塊狀或多組轉移表現，轉移的淋巴結固定。對于IIIA1和IIIA2的情況，毫無疑問首先進行手術；對于IIIA4的情況，手術無法完全切除，故根治性同步放化療應該作為首選；目前爭議的焦點主要集中在IIIA3，即該患者所處的情況。根據國家衛生健康委員會2018年頒布的《原發性肺癌診療規范》，對于N2期單組縱隔淋巴結腫大并且直徑＜3cm或兩組縱隔淋巴結腫大但沒有融合，并且預期能完全切除的病例，推薦開展MDT討論，推薦新輔助化療＋／-放療＋手術，或者手術＋化療＋／-放療的方案。因此，建議該患者首先進行術前新輔助化療，然后進行手術或根治性同步放化療。

放療科：患者為中年女性，肺功能良好，明確為右肺腺癌，縱隔淋巴結可疑轉移，建議行EBUS-TBNA檢查，明確縱隔腫大淋巴結的性質。若也為腺癌，則屬于潛在可切除的右肺NSCLC，建議行新輔助化療；若退縮明顯，能夠行根治性手術治療，則選擇右肺中葉切除加系統性淋巴結清掃術；若退縮不明顯，無法行R0切除或者R0切除難度大，則可以選擇同步放化療。同步放化療后若原發病灶及轉移淋巴結均可控，可以選擇德瓦魯單抗維持治療1年。根據INT-0139臨床試驗的結果，對于T1～3pN2MO的非小細胞肺癌患者，新輔助放化療（EP方案2周期同步放療45Gy）后選擇手術治療或者繼續放療至61Gy，兩組之間的中位生存時間類似（MST為23.6個月vs22.2個月，P=0.24），5年的生存率上手術組略好于放療組，但是差異未達到統計學意義(27.2% vs 20.2%,P=0.10)，治療相關死亡率上手術組高于放療組（7.9％ vs 2.1％），放療組最常見的副反應為中性粒細胞下降和放射性食管炎。

腫瘤內科：患者目前的分期是局部晚期，IIIA期。外科醫生首先評估手術的治療價值，無潛在可切除時可考慮新輔助治療。如無手術價值，則可行根治性放化療，后期免疫維持治療。新輔助治療可選擇免疫聯合化療來提高降期率。

治療情況

患者強烈要求手術，拒絕行新輔助治療?；颊哂?/span>2016-12-08在全麻下行胸腔鏡下右肺中葉切除術＋肺門縱隔淋巴結清掃術，手術順利。術后常規病理：（右中）肺結節型（瘤體2.6cmx2.5cmx2cm)低分化癌（結合特染及免疫組化，符合低分化腺癌，實性為主型），轉移或浸潤至（右中肺內支氣管旁）0/2只、（第2組）0/2只、（第4組）1/2只、（第7組）0/3只、（第9組）0/1只、（第11組）1/2只淋巴結伴炭末沉著。支氣管切緣陰性，未見明顯脈管癌栓及神經侵犯。免疫組化：CKK5/6（灶＋）、TTF1（-）、P63（個別＋）、P40（個別＋）、NapsinA(-)、CK7(+)、c-Met(-)、ROS1(-)、Ki-67(+,40%)、CD56(-)、CHG-ACgA(-)、Sy(-)。分子檢測：腫瘤樣本中檢測到EGFR19 缺失突變（弱陽）（ARMS）。

術后分期：右肺中葉腺癌，pT1bN2M0，IIIA期，EGFREx199缺失突變。

第二次MDT討論與治療情況

討論情況

放療科：患者選擇直接手術切除治療，根據淋巴結站數和個數以及縱隔最高站2組淋巴結陰性的原則，術式基本符合系統性淋巴結的清掃要求，術后病理發現肺門及縱隔4R組存在腺癌轉移。雖然有中國醫科院腫瘤醫院以及歐洲LUNG ART的隨機對照研究結果的陸續發表，均表明對于完全切除術后的IIIAN2 NSCLC患者術后進行輔助放療無法改善總生存情況，但是基于以往的回顧性試驗證據，目前的指南仍然推薦對IIIAN2患者進行術后放療。術后放療需要在術后化療完成后進行。2018年JClin Oncol上發表的基于NCDB大型數據庫的大樣本回顧性試驗顯示對于R0切除的pN2期NSCLC患者，術后同步放化療較術后序貫化放療的生存時間縮短（MST＝40.4個月vs58.8個月，P=0.001),因此，目前主張術后輔助治療順序為先化療后放療。

腫瘤內科：該患者的術后分期為pT1bN2M0，IIIA期，分子檢測提示EGFR Ex19 缺失突變（弱陽）（ARMS法）。對于EGFR基因敏感突變的患者，目前的術后輔助治療可以選擇奧希替尼輔助治療3年或者?？颂婺岚邢蜉o助治療2年，也是基于ADAURA研究和EVIDENCE研究的結果。2021年，兩個靶向藥物都相繼有NMPA獲得的肺癌EGFR敏感突變輔助靶向治療的適應證。但在2016年肺癌的輔助治療上還是使用傳統的含鉑雙藥化療4周期。

治療情況

患者于2017-01-03至2017-03-07予以培美曲塞＋順鉑4周期靜脈化療：培美曲塞0.88g靜滴d1＋順鉑43mg靜滴d1～3，Q3W?；颊哂?/span>2017-03-23開始行輔助放療：右側肺門及右側縱隔淋巴引流區P50Gy/25F。2017-04-20復查胸部CT，右肺癌術后化療后與2017-02-16CT片對比：①右肺術后改變。②右肺胸膜下類小結節，考慮良性，較前相仿；左肺有少許纖維灶。左側胸膜稍增厚?；颊唛_始進入隨訪。

患者于2017-09-01因“頭暈2周”再次入院。入院查體：神志清，精神軟，雙瞳孔等大等圓，對光反射存在，肢體力及感覺無特殊，病理征陰性。兩肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音，雙側鎖骨上頸部未及腫大淋巴結。2017-09-04顱腦MRI（圖2）：左側枕葉及小腦實質內見多發小結節灶，T1WI上呈低信號，T2WI上呈稍高信號，增強后，強化較明顯；較大者的直徑約為2.2cm，邊緣見小片狀水腫影；各腦室、腦池和腦溝形態無殊，中線結構無移位。顱骨無殊。提示：左側枕葉及小腦實質多發轉移性腫瘤。胸部＋腹部增強CT、全身骨顯像、頸部＋鎖骨上超聲等檢查均未見明顯異常。

目前診斷：右肺腺癌術后，腦多發轉移，rT0N0M1，IVB期。

圖2 2017-09-04顱腦MRI

第三次MDT討論與治療情況

討論情況

影像科：顱腦MRI示小腦蚓部、右側小腦半球及左側枕葉各見一結節灶，T1WI上呈低信號，T2WI上呈稍高信號，增強后，強化較明顯，厚壁環形強化；較大者位于小腦蚓部，直徑約為2.2cmx2.0cm，邊緣見小片狀水腫影；結合肺癌病史及結節特征，首先考慮多發（約3枚）轉移瘤，中線結構未見移位。

神經外科：患者顱內出現了3枚轉移病灶，伴頭暈的癥狀。此時患者的治療應以全身治療為主。但是，有別于其余部位的轉移，腦轉移，尤其是有癥狀的腦轉移還是需要加用局部治療。在單個NSCLC腦轉移病灶的處理上，手術與SRS有著相當的效果。手術在單個轉移病灶的直徑＞4cm時效果更優，而SRS更適合于多發轉移的處理。該患者的腦部有3枚轉移病灶，手術治療不宜作為局部治療的首選。

腫瘤內科：患者術后出現了有癥狀的腦多發轉移，治療上首選三代EGFR-TKI奧希替尼靶向治療。在III期FLAURA試驗中，將奧希替尼與一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼）作比較用于一線治療EGFR Ex19缺失、Ex21敏感突變的患者。奧希替尼相比對照組的PFS分別為18.9個月和10.2個月，HR＝0.46（95％ CI：0.37～0.57），疾病進展或死亡風險降低54％，P＜0.001，具有顯著的臨床價值。在腦轉移亞組的療效數據上，奧希替尼同樣顯示出非常卓越的療效。在CNS全分析集中上，CNS mPFS分別為NR（未達到）vs13.9個月（HR＝0.48；P＝0.014）；CNS ORR分別為66%vs43%（P＝0.011）?；谝陨系寞熜祿?，對于基線合并CNS轉移的患者，奧希替尼是最佳的一線治療選擇。

放療科：患者的原發病灶攜帶有EGFR敏感突變，本身攜帶敏感突變的患者相較于野生型EGFR患者容易出現腦轉移。也有研究發現，相比于EGFR Ex21 L858R點突變的非小細胞肺癌患者，EGFR Ex19號外顯子缺失的非小細胞肺癌患者更易出現顱內粟粒狀轉移病灶。相比于化療，EGFR-TKI的副反應更輕、療效更佳，由于一代EGFR-TKI厄洛替尼在腦脊液中的濃度僅為血漿中濃度的5％，三代EGFR-TKI相較于一代或二代EGFR-TKI，其腦脊液的濃度更高，對顱內病灶的控制也更好，但是FLAURA研究的亞組分析發現，在接受奧希替尼治療過程中，也有高達18.9％的患者的顱內病灶出現進展。因此，對EGFR敏感突變的肺癌腦轉移患者來說，對顱內病灶應進行早期放療，而不是延遲放療，更不是忽略放療。對于這個患者，放療技術的選擇首選立體定向放療，次選全腦放療。

治療情況

患者于2017-09-09起行全腦放療：處方劑量CTV為全腦組織，均勻外放5mm后形成PTV，PTV處方劑量DT 30Gy／10F，以及脫水降顱壓治療。同時予易瑞沙250mg口服QD靶向治療。治療后患者的癥狀得到改善。當地醫院復查腦MRI提示：腦轉移瘤有所縮小。療效評價：SD。

患者于2017-12-12因“雙下肢麻木伴行動不能進行性加重1周”再次入院。入院查體：輪椅入院，神志清，精神可，雙瞳孔等大等圓，對光反射存在，雙側下肢肌力1～2級，感覺減退。病理征陰性。PS＝3。外院胸椎MRI示：脊髓內約T12椎體水平異常強化結節，PS=3結合病史考慮轉移瘤。外院胸部CT示：兩肺多發轉移病灶。經外院腦脊液細胞學檢查發現腺癌細胞。外院腦脊液NGS分子檢測提示EGFREx19缺失突變，豐度0.04％，EML4-ALK融合基因陽性。對2016-12-08術后組織標本重新進行免疫組化（Ventana法），結果顯示：EML4-ALK（＋）。

目前診斷：右肺腺癌術后腦轉移、腦膜轉移、脊髓內轉移、雙肺轉移，rT0N0M1b，IV期（AJCC第七版，2009）。

第四次MDT討論與治療情況

討論情況

腫瘤內科：患者在易瑞沙治療后很快出現了疾病進展，腦膜轉移，腦脊液NGS檢測發現患者有EGFR、ALK雙突變。因為考慮到患者術后標本僅做過EGFR單基因檢測，對術后標本重新進行免疫組化（Ventana法），結果顯示：ALK（＋）。因此，提示該患者有原發雙突變。2008年，科伊夫門等在305例NSCLC中第1次發現1例雙突變患者，同時伴有19外顯子缺失和EML4-ALK重排。在NSCLC中雙突變屬于少見或罕見基因改變事件，發生率為0.3％～1.3％。雙突變多見于女性、亞裔、不吸煙、IV期的肺腺癌患者。關于雙突變患者的治療都是一些小樣本的回顧性研究，韓寶惠教授的一項回顧性研究中篩選了5816例患者，其中26例患者同時伴有EGFR突變和ALK重排，22例患者符合生存分析。另外，隨機選取95例EGFR突變患者和60例ALK重排患者進行分析。EGFR／ALK共變患者EGFR-TKI的ORR為63.2％（12／19），中位PFS為10.3個月，克唑替尼的ORR分別為66.7％（8／12），中位PFS分別為11.1個月，OS為36.8個月，EGFR／ALK共變亞組的生存期較EGFR突變組更長，但無統計學差異（P＝0.12）。結論：第一代EGFR-TKI和ALK-TKI crizotinib均有效。應將EGFR-TKI和ALK-TKI crizotinib的序貫治療作為一種管理選擇?？紤]該患者在易瑞沙治療后出現耐藥，腦膜轉移，建議更換為奧希替尼，同時聯合克唑替尼或阿來替尼聯合靶向治療?？紤]到當時的藥物可及性，建議克唑替尼聯合靶向治療。

放療科：脊髓內轉移是非常罕見的惡性腫瘤轉移。該患者甚至出現了局部神經受壓的癥狀，建議在全身治療的基礎上對脊髓轉移病灶進行姑息放療，靶區包含脊髓轉移病灶，定位時需要進行磁共振-CT圖像融合，參照磁共振上的圖像進行靶區勾畫，PTV DT30Gy/10F。

治療情況

患者自2017-12-20起予以吉非替尼250mg口服）＋克唑替尼250mg口服BID靶向聯合治療，予以相應脊髓轉移瘤姑息放療，處方劑量DT30Gy／10F。服用靶向藥物＋放療第5天，肌力恢復至4級，能在家屬攙扶下行走，治療第3個月能獨立緩慢行走?；颊叱鲈汉?，在外院繼續隨診。持續服用靶向藥物。當地醫院復查胸部CT