基本病史

患者，女，74歲，因“卵巢癌綜合治療后6年，腦轉移術后1個月”于2021年1月19日入院?；颊?014年11月因腹脹就診外院，PET／CT提示腸系膜、大網膜、腹盆腔腹膜、子宮直腸陷窩及雙側卵巢多發性種植轉移，雙側胸腔及腹盆腔積液。胸腔積液和腹水中均找見惡性腫瘤細胞，考慮卵巢來源。血清腫瘤標志物CA125 2539 IU／mL。診斷卵巢癌（胸腹腔轉移）IV期，經紫杉醇聯合卡鉑化療1次后，于2014年12月2日行“腫瘤減滅術”。術后病理示：雙側卵巢高級別漿液性癌，左側輸卵管、大網膜、結腸系膜、子宮直腸前壁及闌尾均可見癌組織。術后行依托泊苷聯合順鉑腹腔化療4次，以及多西他賽聯合卡鉑靜脈化療6次?；熃Y束后CA125降至正常范圍。后定期復查，病情穩定。2020年11月患者出現頭暈、頭痛。PET-MRI示：右側枕葉占位性病變（3.7cmx2.3cmx3.2cm，SUVmax 11.7），未見其他遠處轉移征象，考慮腦轉移可能。于12月16日行“右側后縱裂經楔前葉入路腦干旁腫瘤切除術”，術后病理符合高級別漿液性癌轉移，基因檢測發現BRCA2基因11號外顯子p．Q1129＊無義突變（胚系）。診斷：卵巢癌術后（胸膜腔、腦轉移）IV期，BRCA2突變。術后2周左右患者出現神志淡漠、嗜睡、刺激后無睜眼反應；CT提示：術后改變，術區少量出血。給予加強脫水后神志恢復，可自主睜眼，后很快再次出現神志模糊，對聲音刺激無反應，對疼痛刺激有反應，有時可自主睜眼，不能對答，吞咽困難，大小便失禁，予以留置鼻飼營養管和導尿管。

輔助檢查

頭顱MRI示：右頂枕顱腦術后，術區邊緣出血信號，廣泛軟腦膜強化及右側小腦直徑7.5mm的異常強化小結節，腦室系統及腦溝裂不同程度擴大（圖1）。腰椎穿刺腦脊液見惡性腫瘤細胞，符合卵巢癌腦膜轉移表現。腫瘤標志物：CEA 5.80ng／mL，CA125 45.50IU／mL。血生化指標除輕度轉氨酶增高（ALT 97U／L，AST 35U／L）外，余未見明顯異常。診斷：卵巢癌術后（胸膜腔、腦、腦膜轉移）IV期，BRCA2突變。 

圖1 頭顱MRI見腦膜強化及小腦轉移灶（(T1加權）。 

診療經過

2021年1月19日開始給予鼻飼奧拉帕利150mg，2次／日，后逐漸加量至300 mg，2次／日；2021年2月8日患者家屬開始自行加量至450mg，2次／日，其間出現骨髓抑制（血紅蛋白最低至61g／L，中性粒細胞計數最低至1.2525x10°/L)無發熱，給予暫停奧拉帕利、輸血、升白細胞治療后恢復?？紤]奧拉帕利骨髓抑制不良反應，并初步評估患者影像學改善。2021年3月18日開始更換為尼拉帕利100mg／d，并逐漸加量為200mg／d至2021年4月21日，后出現骨關節痛及III度骨髓抑制（中性粒細胞計數0.9.97x10°/L)，經暫停尼拉帕利、升白細胞治療后恢復，于5月19日改回奧拉帕利300mg，2次／日，其間檢測未出現明顯骨髓抑制等不良反應。 在奧拉帕利治療2個月后（2021年3月下旬）患者由淺昏迷逐漸轉為嗜睡，能簡短對答，4月初轉為神志清晰，對答基本切題，吞咽功能略有恢復，可進流質，但仍不能自主排便，仍臥床，坐位不能，左側肢體肌力II級，右側肢體肌力III級。治療5個月后患者吞咽功能基本恢復，可自主坐位，不能站立，大小便仍不能自主，左側肢體肌力II～III級，右側肢體肌力V級。后患者癥狀持續穩定。 奧拉帕利治療1個月后復查頭顱MRI提示小腦轉移灶消失，顱內腦膜轉移灶強化減弱（圖2），治療3個月復查PET／CT提示右側腦室內軟組織影、右側腦室旁水腫伴FDG代謝欠均勻（未見明顯FDG代謝異常增高），余全身未見復發轉移灶。后每2～7個月不定期復查頭顱MRI，提示顱內病灶穩定，無新發病灶。 治療3個月后行腰椎穿刺檢查，腦脊液生化提示：蛋白質減少，葡萄糖降低，氯化物回升，腦脊液中仍可見腫瘤細胞。血清腫瘤標志物CA125和CEA在治療后逐漸下降至正常范圍。

圖2 PARP抑制劑治療后MRI顯示腦膜強化減弱，小腦轉移灶消失（T1加權）

2022年12月初，患者逐漸出現肌力減退、吞咽功能減退，腫瘤標志物CA125升高至54.9IU／mL，頭顱MR提示腦室擴張，腰椎穿刺檢查提示腦脊液中大量腫瘤細胞浸潤。其間患者感染新型冠狀病毒（輕型），出現高熱，并發吸入性肺炎，于2022年12月28日死亡。從診斷腦膜轉移時起的生存時間為23個月。

討論

卵巢癌是婦科腫瘤死亡的首位原因[1]。盡管大多數患者經過以鉑類為基礎的初始治療后可獲得較好的臨床緩解，但仍有70％的患者在2年內復發。卵巢癌最常見的播散部位是腹盆腔，腦轉移的發生率僅2％左右，多數發生在腦實質，腦膜轉移非常罕見。在一項回顧性分析中，13126例卵巢癌患者中僅有8例出現腦膜轉移（0.06％）[2]。發生腦膜轉移后疾病進展快，預后差，不經治療的患者中位生存期為4～6周。腦膜轉移的治療尚無共識，常見的治療手段有：手術、全腦或局部放療、系統化療、分子靶向治療及鞘內注射化療。

PARP抑制劑作用機理 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑的發展為卵巢癌的治療帶來巨大變化。PARP在DNA單鏈堿基切除、修復過程中發揮關鍵作用。PARP1識別并修復DNA單鏈斷裂（single-strand breakage，SSB）損傷，PARP抑制劑將PARP1結合并捕獲在斷裂的DNA上，引起DNA單鏈損傷積累，導致DNA雙鏈斷裂（double-strand breakage，DSB）增多。在正常細胞中，斷裂的雙鏈可以通過同源重組修復（homologous recombination repair，HRR），但在有同源重組修復缺陷（如BRCA1／2突變）的細胞中，DNA損傷無法修復，從而形成“合成致死”效應，最終導致細胞死亡[3]。

PARP抑制劑療效顯著，不良反應可耐受 PARP抑制劑在卵巢癌的維持治療及復發患者的治療中展示出較好的療效，但在卵巢癌腦轉移中的治療數據有限，僅有少數病例報道提示PARP抑制劑在卵巢癌腦轉移中有一定的療效，結合化療、手術或放療，其中位PFS>12個月。臨床前研究提示，相較于其他PARP抑制劑，尼拉帕利能透過血腦屏障，因其有較高的生物膜通透性，能克服血腦屏障的外排機制（如P-糖蛋白），在顱內能維持較高的濃度[4]。PARP抑制劑在腦膜轉移治療中的作用尚未有臨床研究進行探索，僅有少數文獻報道。 本例患者卵巢癌術后6年出現腦實質及腦膜轉移，既往對鉑類治療敏感，全身治療應首選含鉑方案化療，但患者PS評分差，化療風險較大，基因檢測提示患者有致病性BRCA2突變，綜合考慮后，給予PARP抑制劑治療。經過PARP抑制劑奧拉帕利治療2個月后，患者神經系統癥狀明顯改善，意識狀態由淺昏迷逐漸轉為神志清醒，生活質量得到了明顯的改善，并且在后續更換為尼拉帕利期間，仍能持續緩解，最終獲得了23個月的生存期。既往PARP抑制劑的臨床研究數據顯示，最常見的不良反應包括疲勞、胃腸道反應及血液學毒性，其不良反應以輕度或中度為主，其中3～4級不良反應以血液學不良反應（貧血占5％～41.6％、血小板減少占1％～34％、中性粒細胞減少占4％～33.6％）等為主，且大部分不良反應可通過減量、對癥治療控制[5]。本例患者用藥期間出現III度骨髓抑制，對癥治療后好轉，顯示出良好的耐受性。有研究探索了影響腦膜轉移癌預后的因素，提示：腦膜轉移的發生時間距離患癌時間＜1年，年齡＞50歲，KPS評分低，腦脊液細胞學治療反應不良、腦脊液蛋白升高等是腦膜轉移的不良預后因素[6]。但本例患者雖然高齡，KPS評分低，且治療后腦脊液細胞學未轉陰，但仍取得了較為良好的療效，顯示PARP抑制劑在治療卵巢癌中樞神經系統轉移中有一定的潛力。

參考文獻 [1] SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E,et al. Cancer statistics,2022.CA Cancer J Clin,2022,72(1):7-33. [2] MILLER E,DY I,HERZOG T.Leptomeningeal carcinomatosis fromovarian cancer [J].Med Oncol,2012,29(3):2010-201. [3] CONNOR MJ O. Targeting the DNA damage response in cancer [J]Mol Cell,2015,4(60):547-560. [4] SUN K,MIKULE K, WANG Z, et al. A comparative pharmacoki-netic study of PARP inhibitors demonstrates favorable properties forniraparib efficacy in preclinical tumor models [J].Oncotarget,2018,9(98):37080-37096. ［5］孫北華，劉繼紅，謝幸，等．卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南（2022版）［J］．現代婦科學進展，2022,31（8），561-572． [6] OECHSLE K,LANGE-BROCK V, KRUELL A, et al. Prognosticfactors and treatment options inpatients with leptomeningeal metastases ofdifferent primary tumors: a retrospective analysis [J].J Cancer ResClin Oncol,2010,136(11):1729-1735.